我父亲肺鳞癌的治疗贴(2014年3月1日驾鹤西去）

老马 · 发表于 2012-2-23 08:55:20

mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白, 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶. 在细胞中, mTOR以mTORC1和mTORC2的催化亚基形式存在, 这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程. mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关. 抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转导, 从而抑制癌症的发生、发展. 传统的mTOR抑制剂主要是雷帕霉素及其衍生物, 其中坦西莫司和依维莫司已被批准用于治疗肾细胞癌, 雷帕霉素和ridaforolimus正在进行临床评价. 此外, 人们发现了许多mTOR小分子抑制剂, 包括一些PI3K/mTOR双重抑制剂, 其中NVP-BEZ235, PKI587, PKI179, GSK2126458, AZD8055, WYE-354等小分子抑制剂已进入临床阶段.

老马 · 发表于 2012-2-23 09:05:45

老马 · 发表于 2012-2-23 09:22:06

自20世纪80年代发现被称为磷酸肌醇3激酶（PI3K）的脂激酶家族以来，PI3K已被确认为在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体（GPCR）的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。肿瘤抑制剂PTEN（磷酸酯酶和张力蛋白同源物）是一类重要的PI3K通路负调控子。最近人类肿瘤基因组学研究表明，在多数人类肿瘤中PI3K通路的许多成员都发生了种系突变或体细胞突变。此外，PI3K和该通路中其他激酶易于进行药理干预的事实，使其成为肿瘤治疗研究中最具有吸引力的靶点。

尽管20年前已发现PI3K能与癌基因结合并激活RTK，但是直到20世纪90年代才确定它与人类肿瘤相关。近期的综合性肿瘤基因组分析结果表明，在肿瘤中PI3K通路中许多成员发生突变，表明该通路在肿瘤发生中有重要作用。

渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K同工酶没有或很少有选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K mTOR双重抑制剂。BEZ235是咪唑喹唑啉衍生物，可通过与ATP结合口袋结合抑制多种Ⅰ类PI3K异构体和mTOR激酶活性，目前已进入Ⅰ期临床试验，用于治疗实体瘤。其他进入Ⅰ期临床试验的有BGT226、BKM120、XL765、XL147、GDC0941、GSK1059615和SF1126等。BGT226是作用广泛的PI3K-mTOR抑制剂；BKM120只选择性地抑制Ⅰ类PI3K酶，对mTOR无抑制活性；XL765和XL147也是Ⅰ类PI3K抑制剂，用于治疗实体瘤；GDC0941是PI-103衍生物，可在纳摩浓度抑制所有Ⅰ类PI3K异构体活性；GSK1059615靶向PI3K，用于治疗实体瘤或淋巴瘤；SF1126是PI3K-mTOR抑制剂，用于治疗实体瘤。
AKT是RTK-PI3K复合物下游最关键的近节点，也可作为一种有前景的治疗靶标。目前已开发多种AKT抑制剂，包括基于脂类的磷脂酰肌醇类似物、ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂。其中，最有临床前景的是哌立福新（perifosine），可通过靶向AKT的普列克底物蛋白同源物结构域，阻止AKT与PtdIns（3，4，5）P3结合发生膜转位。目前该药进入临床试验阶段，用于治疗各种癌症。多数ATP竞争性小分子AKT抑制剂非选择性地靶向3种AKT异构体。GSK690693是其中之一，不仅可在纳摩浓度下靶向3种AKT异构体，还可抑制来自AGC激酶家族其他激酶活性。通过化合物库筛选及应用迭代虚拟合成，已发现大量变构AKT抑制剂，这类抑制剂有一定的选择性。AKTi-1/2是AKT1和AKT2的双重变构抑制剂，在肿瘤异体移植模型中表现出抗肿瘤活性，AKTI-1/2类似物MK2206用于治疗局部性或转移性实体瘤已进入Ⅰ期临床。XL418是可双重抑制AKT和S6K的小分子化合物，已进入Ⅰ期临床用于治疗实体瘤。VQD-002是水溶性三环核苷酸，用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤，现处于Ⅰ期临床。
尽管最近才发现mTOR是PI3K通路成员之一，但它是该通路中第一个用于临床靶向治疗的节点。西罗莫司（雷帕霉素）是一个典型的mTOR抑制剂，是来自细菌的天然产物，最初用于抗真菌治疗，后来发现它具有免疫抑制作用和抗肿瘤活性西罗莫司与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后直接与mTORC1结合，抑制mTOR介导的下游底物S6K和4EBP1磷酸化。西罗莫司类似物如CC1-779和RAD001已被开发为抗肿瘤药物。ATP竞争性mTOR抑制剂torkinibs和torin1同时抑制mTORC1和mTORC2，可更有效阻断PI3K通路激活，与西罗莫司相比，抑制细胞生长和增殖活性更好。此外ATP竞争性抑制剂OSI-027和AZD805也已进入临床试验，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。在PI3K通路中有多个抑制HSP90的化合物如格尔德霉素（geldanamycin）及其类似物，至少部分是通过抑制PI3K通路来达到治疗效果。
PI3K-ERK信号在胰岛素诱导的血管平滑肌细胞增殖中的作用：
血管平滑肌细胞增殖是动脉硬化和高血压发病机制中的重要环节。近年来研究发现糖尿病伴动脉硬化患者血管内膜、中层VSMCs有胰岛素前体C肽储积，并可刺激单核细胞、CD4+T趋化。胰岛素可明显增加血管紧张素Ⅱ等生长因子对平滑肌细胞的促增殖作用，其介导血管损伤的作用可能通过ERK5信号通路发挥作用。Walcher等发现,胰岛素受体底物Src激酶、PI-3K亦参与C肽介导的促VSMCs增殖，其中Src激酶为PI-3K的上游信号，给予Src-kinase特异阻断剂PP2或转染Src siR-NA可使胰岛素促VSMCs增殖消失，实验中同样发现胰岛素能VSMCs增殖,呈现剂量依赖性，其中10-5mol/L胰岛素促VSMCs增殖幅度上升152%。给予10-6mol/L LY294002抑制PI-3K后，胰岛素促VSMCs的增殖作用下降48.8%，给予10-6mol/L PD98059胰岛素促VSMCs的增殖作用下降43.6%，提示PI-3K、MAPK信号均部分参与了胰岛素促VSMCs的增殖。据报道,胰岛素前体C肽刺激肾小管细胞Na+-K+-ATPase和Swiss 3T3成纤维细胞MAPK需要PKC和PI3K信号分子激活，C肽诱导单核细胞和CD4+T细胞趋化亦需要激活PI3K，Walcher等研究发现,阻断PI3K信号可完全阻断C肽诱导的ERK磷酸化, ERK1/2为PI3K的下游信号分子，实验中发现PI-3K、MAPK仅部分参与胰岛素促VSMCs的增殖,进一步利用Western blotting方法，发现胰岛素刺激SD大鼠VSMCs后，磷酸化ERK1/2蛋白表达增高234% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号后，胰岛素刺激磷酸化ERK1/2蛋白表达部分被阻断，ERK活性测定结果与Western blotting一致，胰岛素刺激可引起ERK活性增加278% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号，胰岛素刺激的ERK的活性亦明显降低，提示胰岛素促VSMCs增殖信号通路部分经由PI-3K-ERK1/2通路。
PI3K/Akt途径在朊蛋白介导胃癌耐药中的作用研究：
朊蛋白(prion protein, PrP)由美国科学家Prusiner发现并命名,该蛋白存在两种空间构象:细胞型PrPc(cellularprion protein)和致病型PrPsc(scrapie associated prion protein)。研究人员在研究胃癌多药耐药的分子机制中,通过抑制消减杂交技术发现PrPc在胃癌多药耐药细胞系SGC7901/ADR中的表达明显高于其亲本药敏细胞系SGC7901。进一步通过正反义核酸及小干扰RNA技术证实,增强PrPc的表达可以使胃癌细胞的耐药性增加,而抑制其表达,则可逆转耐药胃癌细胞的耐药性,表明PrPc与胃癌耐药表型密切相关。肿瘤细胞产生耐药的机制是十分复杂的,凋亡抵抗是重要机理之一。PI3K/Akt信号途径的激活则又是细胞产生凋亡抵抗并获得生存的关键环节。
研究人员采用LY294002抑制PI3K/Akt活性,观察其对PrPc介导的胃癌耐药表型的影响,通过细胞水平的耐药表型实验分析转染细胞耐药指数,发现PrPc高表达胃癌细胞对化疗药物敏感性及细胞内阿霉素的蓄积和潴留量均较转空载体对照细胞明显下降,表明转PrPc胃癌细胞耐药性更强,这与我们先前的研究结果是一致的,进一步证实了该分子与胃癌耐药的关系。LY294002可竞争PI3K的ATP结合位点,从而特异的抑制PI3K活性。研究发现当通过LY294002抑制PI3K/Akt途径活性后, PrPc高表达胃癌细胞对对化疗药物的敏感性随着LY294002浓度的增加均逐渐增强,其细胞内阿霉素的蓄积和潴留量逐渐增多,但当LY294002到达一定浓度时, PrPc高表达胃癌细胞的耐药指数接近空载体对照细胞。这就表明,当抑制PI3K/Akt途径活性后, PrPc介导的胃癌耐药特性可以得到逆转,从而证实了PrPc介导的胃癌耐药与PI3K/Akt信号途径活性密切相关。最近有文献报道PrPc与非受体酪氨酸激酶Src共定位于脂筏结构域并激活Src家族激酶,而Src家族激酶可激活下游Ras信号系统并进而激活PI3K/AKT途径。
PI3K通路为肿瘤治疗提供了很大机遇，也面临着巨大挑战。药物研发关键是发现新的治疗靶标替代PI3K抑制剂或在亚毒性剂量时加强PI3K抑制剂疗效。目前仍需要大量研究来确定既能有效阻止肿瘤生长又可使药物副作用降到最小的药物剂量。靶向通路中两种激酶、联合用药及靶向血管生成是未来这类抑制剂的发展方向。

英雄武松 · 发表于 2012-2-23 13:26:23

老马辛苦了。

老马 · 发表于 2012-2-23 20:57:23

保存资料备查：
淋巴结肿大常见3种情况：①良性肿大。包括各种感染、结缔组织病和变态反应等引起的肿大。临床常呈良性经过，随着病因去除，在一定时间内可以完全恢复。②恶性肿大。包括原发于淋巴结的恶性肿瘤如淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和恶性组织细胞病等及其他恶性肿瘤的淋巴结转移如肺癌、胃癌和乳腺癌等。临床呈恶性经过，淋巴结持续性进行性肿大，若不积极治疗，常会进行性恶化死亡。③介于良性与恶性间的肿大。如血管原始免疫细胞性淋巴结病和血管滤泡性淋巴结增生症等。开始常为良性，可变成恶性而致命。因此在确定淋巴结肿大后，关键是确定其原因和性质，局部肿大伴明显疼痛者常提示感染；进行性无痛性肿大者常提示恶性肿瘤性疾病。淋巴结活检可帮助确诊。

lianyi · 发表于 2012-2-24 12:33:51

老马发表于 2012-2-22 20:57

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J3 y* C4 U* g. |! u: e/ b# c0 f3 J根据主教推荐，最近买了四瓶天津达仁堂的益肺清化膏，老爸吃了感觉蛮舒服的。) O0 v; `: f1 _
另外在吃杭州华东医药出的百 ...

百令胶囊爸爸也在吃，出院时医生开的，老马，你父亲伽玛刀后有没有什么不适应，爸爸出院十天，现在出现了食道吞咽疼痛的症状，很担心！之前一直没什么反应。

老马 · 发表于 2012-2-24 12:45:09

我爸在放疗时，全身无力，血象下降，出院一周时出现咳血，胸痛，吸氧后症状就消失了。
另外，我老爸用的剂量是中心55GY，纵隔50GY。
如果剂量超过60GY，可能会产生3度以上的放射性肺炎和食管炎。
你家有可能是食管炎，你搜一下我的回贴。有办法的。

老马 · 发表于 2012-2-27 10:25:46

sunshine2gal:
我妈妈68岁，IV期非小细胞肺鳞癌。一线化疗方案是健择+卡铂，原发肿瘤缩小了50％，随后肺内转移，停止了化疗。她双肺转移，可能转移到纵隔淋巴结，肋骨上也可能有一个转移灶。
二线上了特罗凯，第一个月的CT检查显示原发肿瘤略有减少，没有新的转移；第二个月CT检查原发肿瘤有轻微增长，仍没有新的转移；医生建议继续服用特罗凯，直到下个月检查。
我的问题是：如果这个月她有轻微增长，那么有可能在下个月再次稳定或缩小吗？或者说特罗凯有没有可能让她的肿瘤缩小？
如果停用特罗凯，采用什么治疗方案？虽然她感觉还不错，只是她似乎很脆弱，体重减轻了很多。医生提到，如果她的体重没有恢复，可能很难耐受化疗。

Dr. Weiss：
非小细胞肺鳞癌服用特罗凯很少有戏剧性的效果，但它可以延长生命，阻止或减缓癌细胞的生长，提高生活质量。轻微增长，可以有多种含义：有时有没有实质增长，而是CT扫描的细微差别，其他时候，真的有小幅增长。常常，我会继续这样的特罗凯治疗，如果我看到的增长如此之小，我相信也未必是真正的，在这种情况下，我总是继续观察一段时间（一般为6周，在短期内，但对特罗凯2个月被认为是合理的）。
是否进行三线治疗存在很大的争议，Dr. Pennell写过一个贴子，关于晚期非小细胞肺癌病人进行三线治疗的选择。观点是在一、二线治疗中受益的病人更有可能在三线治疗中受益。http://cancergrace.org/lung/2009 ... its-from-third-line

Dr Westr:
通常情况下，最好的反应发生在较早期，然后保持稳定或进展。虽然癌症可能发生任何事情，但如果最近的一次扫描显示肿瘤略有增大，那么保持稳定或进一步恶化的可能性比较大。

Dr. Pinder：
事实上，少数肺癌患者都能够接受三线治疗，这一决定将取决于多种因素，包括病人当时的身体状况和意愿，接受治疗的的身体状况。Dr. Pennell认为，在一线和二线治疗中进展迅速的病人不可能受益于第三线治疗。然而，如果病人在初始的治疗中有反应或稳定，在合理的条件下有可能从三线治疗中受益，即使在CT扫描没有显示响应。
三线治疗不限于一些常用的药物包括泰索帝，诺维本，健择，特罗凯，力比泰（只适用于腺癌），我通常建议合适的患者参加临床试验。
原贴地址：http://cancergrace.org/forums/index.php/topic,2938.0.html