［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

文章概述
" ]& Q; ?7 e- Y. `1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
1 b6 x- Q! [3 M6 Y  N& c. e$ K. Q1 [2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
0 Z* ]: Z( z' Y3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
# ?" ?  r6 E4 Z4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
文章亮点
) I- n, T0 s& E5 F# ]- B1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3 g0 k" l+ x; Y# h* V! h$ u& H% Q% Y3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
0 X: m2 o2 G, |* F$ U% c0 G4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
7 ~; _/ X; J  A3 x& n& D+ M2 r1.研究背景
! O# j" f$ a* N$ |1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
2 G" A/ u2 [  ]3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
9 J; u% n* Z( Y( n) N4 A研究流程

1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
, G: Q2 f! J# B' E; U6 k+ @3. 试验结果分析
% ]% }& X6 V& E7 y% {7 M患者临床获益比较

8 X/ N3 Z/ b: E# s, e1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
4 c& V9 {- C; O: S7 m& s2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
不良反应汇总

& U. Y. v) c( X9 _- V1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
# [$ z) }7 y2 o; X) R" \1 l4. HER2阳性IBC突变频谱分析
22名患者疗前样本突变频谱分析

1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
2 T! K8 k! j/ S2 J" E2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

& q$ V& D. o3 T) y0 G- b$ W- w1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
! q, Z; g) e, T6 O5 K2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
9 X' t0 E' k4 m8 r. A6 B. ^7 p5. 治疗过程中的克隆进化分析
13对配对组织样本基因组分析
% N) N5 k: t; W
. W# K  S* N& y* n, @1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
6 O" T5 p8 Z% |) b2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
两种克隆进化模式
1 _3 o& `" L, L/ c
T1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
3 r, @+ R2 {9 W6 j6 U5 e1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
& ?+ x1 a; @7 w6 i: }1 w6. 讨论
. o% I6 Z+ v7 B8 o% v  J. _1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
. m: f7 J' c) l! m$ v! p3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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