肾癌靶向治疗(2011年7月版）-转帖

周爱萍 医学博士。现任中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师，CSCO 青年沙龙执行委员。专业为实体瘤的内科治疗，尤其对消化道肿瘤和肾癌的化疗和靶向治疗有深入研究。

　　2005年12月，索拉非尼被美国FDA批准用于晚期肾癌的治疗，这一事件标志着晚期肾癌治疗进入了一个全新的以靶向药物为主导的时代。随着临床研究的不断深入，人们也逐渐认识到靶向治疗本身尚存在诸多不足和有待解决的问题。本文重点对一些相关的方面进行了讨论。

　　近年来，靶向治疗领域的研究异常活跃，相继有舒尼替尼、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗、依维莫司、帕唑帕尼（pazopanib）被批准用于晚期肾癌的治疗。无论是用于一线还是二线治疗，这些药物的疗效均超过了传统的治疗方案。

　　靶向药物治疗晚期肾癌的进展

　　传统干扰素（IFN）-α一线治疗转移性肾癌的客观有效率为5%~10%，无进展生存（PFS）期为5~6 个月，患者中位生存期为12~15个月。高剂量白介素（IL）-2是迄今为止唯一有可能治愈转移性肾癌的全身治疗手段，完全缓解（CR）率为5%~7%，CR患者的中位肿瘤缓解时间超过8年，其10年生存率为60%。但这一治疗毒副作用严重，难以推广应用。

　　舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾癌的客观有效率较IFN-α单药有大幅度提高，达30%~40%，PFS期也显著延长1倍，约达11个月。而对于高危转移性肾细胞癌，替西罗莫司单药治疗的有效率虽较IFN-α单药提高不显著（8.6%对4.8%），但患者OS期较IFN-α治疗延长了3.6个月（10.9对7.3个月，P＜0.001）。

　　此外，这些靶向药物为转移性肾癌的二线治疗提供了丰富的选择。传统上，细胞因子治疗失败后，转移性肾细胞癌缺乏有效的二线治疗手段，患者中位PFS 期仅约3 个月。而索拉非尼、帕唑帕尼和阿西替尼可将这类患者的PFS 期显著延长至5.6~8.7 个月。更令人欣慰的是，一线抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物治疗失败后，序贯其他类型的VEGF抑制剂或改用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，仍可获得肿瘤的控制并延长PFS期。

　　靶向治疗存在的问题

　　靶向治疗仍属非根治性手段

　　肾癌靶向药物通过抑制一些在肿瘤发生发展过程中起关键作用的基因和酶或通过阻断新生血管形成，起到稳定、抑制细胞增殖的作用。从作用机制看，这些药物不具细胞毒作用，因此可推测，单纯靶向药物对晚期肾癌难有根治性效果。

　　现有资料表明，目前的靶向药物治疗晚期肾癌的临床CR率很低，而临床CR是获得肿瘤治愈的前提。在一项Ⅲ期随机对照临床研究中，舒尼替尼（n=370）、索拉非尼（n=451）和帕唑帕尼（n=290）的临床CR率分别只有3%、1%和1.3%，病理CR率不知，但按一般规律推测应远低于临床CR率。


一些回顾性分析表明，靶向药物治疗后，部分获得临床CR或部分缓解（PR）后经手术切除而达到CR的患者，在停药后可保持较长时间的无复发状态，但大多数患者会陆续复发或出现新病灶。Johannsen等回顾性总结了266例接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者资料，其中12例在获得CR 或PR 后，经残存病灶切除获得CR，随后停止了药物治疗；中位随访8.5个月时，有5例患者出现复发，其中3例出现新的转移灶，中位肿瘤复发时间为6个月。虽然多数患者在停药后陆续出现复发，但所有复发患者再次接受原药物治疗仍有效。这给临床提出了另一个值得思考的问题，即对于疗效显著的患者，靶向药物可否间断应用以减轻毒副反应、提高生活质量和降低费用？

　　Staehler等在回顾性分析中发现，5例接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者获得了CR，其中3例是在PR后经手术切除获得无瘤生存，2例在单纯药物治疗后获得CR。截止报告时，1例患者仍在治疗中，其余4例均已停止用药。这些患者获得了较长的无复发生存时间，中位CR时间为24个月。

　　上述两项研究均提示，对于靶向治疗有效的患者，应争取手术切除残存病灶，可能对延长其无复发生存时间有益，但须严格掌握适应证。

　　靶向药物仍以单药治疗为主

　　肾癌的靶向药物种类多样，按作用靶点数量可分为多靶点药物和单靶点药物。多靶点药物包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼，这些药物既有抗血管生成的作用，又有直接抑制肿瘤细胞增殖的作用。单靶点药物主要包括贝伐珠单抗、替西罗莫司和依维莫司。贝伐珠单抗作用于VEGF，而替西罗莫司和依维莫司则是mTOR抑制剂。

　　自肾癌的靶向治疗获得成功以后，临床上不断探索靶向药物联合治疗方案，以期进一步提高疗效。联合治疗的思路包括靶向药物之间、靶向药物与细胞因子或靶向药物与化疗药物的联合。迄今，除证明贝伐珠单抗联合IFN-α可提高疗效且不良反应可耐受外，其他方式的联合治疗均未取得预想效果，因此，临床上不应盲目推广靶向药物间的联合治疗。

　　联合细胞因子靶向药物联合细胞因子的临床研究最早开始于索拉非尼。在索拉非尼上市之初，即开展了两项Ⅱ期临床研究，初步结果显示，索拉非尼联合IFN-α虽增加了不良反应，但取得了较好的客观有效率和似乎较好的PFS。但在随后Jonasch报告的一项Ⅱ期随机对照研究中，索拉非尼联合IFN-α治疗转移性肾透明细胞癌的客观有效率（25%对30%）、PFS 期（7.6个月对7.4个月）均与单药索拉非尼无显著差异，联合治疗组中位总生存（OS）期为27.0 个月，索拉非尼单药组尚未达到。多因素分析显示，磷酸化AKT蛋白高表达患者的PFS期和OS期缩短。

　　舒尼替尼联合IFN-α也未显示出令人鼓舞的结果。一项探索性Ⅰ期临床研究以舒尼替尼联合低剂量IFN-α治疗25例转移性肾细胞癌，所有患者均出现治疗相关3/4度不良反应。客观有效率仅12%。

　　从以上研究结果看，多靶点药物与细胞因子联合显著增加了不良反应，但临床疗效并无显著提高。

　　

　　各类患者接受靶向联合治疗的疗效

　　靶向药物联合 靶向药物间的联合曾被广泛寄予厚望，但现有结果并不推荐这样的联合。肾癌靶向药物联合存在的主要问题是：不良反应严重，并由此导致药物剂量大幅度降低；多数患者难以长期耐受；疗效较单药并无显著提高。

　　由于贝伐珠单抗是单靶点药物，不良反应相对较轻，且无多靶点药物所产生的手足皮肤反应、消化道反应和血液学毒性，在肾癌靶向药物联合治疗研究中最多。Hainsworth等报告，贝伐珠单抗联合依维莫司治疗转移性肾细胞癌，初治和复治患者的客观有效率分别为30%和23%，中位PFS期分别为9.1 个月和7.1 个月，优于两者单　　用时的疗效。但两者联合显著增加了3/4级蛋白尿发生率（25%），6例患者最终因不良反应而终止治疗。

　　在舒尼替尼联合贝伐珠单抗，治疗25例转移性肾细胞癌的Ⅰ期临床研究中，虽获得52%的客观有效率，但不良反应严重，尤其是治疗时间越长，患者耐受性越差。出血与蛋白尿发生率分别高达72%和88%。3/4级高血压、蛋白尿和血小板减少的发生率高达60%、36%和24%，48%的患者因不良反应而中止治疗。

　　在索拉非尼联合贝伐珠单抗，治疗39例肾癌患者的Ⅰ期临床试验中，索拉非尼起始剂量为200 mg，每日2次。虽客观有效率达42%，但在中位治疗4周期后，74%的患者须将索拉非尼进一步减量至200 mg/日。

　　在舒尼替尼联合替西罗莫司的Ⅰ期临床研究中，患者甚至都不能耐受舒尼替尼25 mg/日和替西罗莫司15 mg/周的剂量。



　联合化疗 靶向药物与化疗联合在多种实体瘤治疗中取得了成功，但在这些例子中，靶向药物均为单克隆抗体。治疗肾癌的靶向药物以小分子TKI和多靶点药物为主，而多靶点药物的不良反应发生率高。因此，在研究靶向药物与化疗联合时，应谨慎设计方案并密切关注不良反应。

　　一些研究探索了索拉非尼联合吉西他滨和（或）卡培他滨治疗转移性肾癌的疗效和不良反应，虽然肿瘤反应率令人鼓舞，但有无生存益处仍须进一步明确。Tomasello　　等的Ⅰ期研究显示，索拉非尼（400 mg，bid）联合吉西他滨（800 mg/m2，第1、8、15天）的不良反应可耐受，但出现2 例早期死亡病例；在13例可评价的患者中，客观有效率为53.9%，未报告PFS和OS数据。另一项研究中，索拉非尼+吉西他滨+卡培他滨三药联合的最大耐受剂量分别为200 mg，bid，第1~21 天；750 mg/m2，第1、8 天；415 mg/m2，bid，第1~14天。客观有效率为28%，PFS期为39周，OS期为97.4周。

　　靶向药物失败后如何选择？

　　VEGF抑制剂治疗失败后，如何制定二线治疗策略是目前临床经常面对的一个问。在NCCN指南中，对于转移性肾透明细胞癌，一线小分子TKI失败后推荐用mTOR抑制剂依维莫司（Ⅰ类）或序贯应用其他类型VEGF抑制剂（2A类）。虽然我国目前上市药物只有索拉非尼和舒尼替尼，但一个经常萦绕临床医生脑海的问题是，选择mTOR抑制剂还是序贯其他的VEGF抑制剂？两者疗效孰优？

　　在一项针对索拉非尼或舒尼替尼失败转移性肾癌的随机双盲对照的Ⅲ期临床试验中，与安慰剂治疗相比，虽然依维莫司的客观有效率并不高（2%对0），但患者中位

　　PFS 期为4.0 个月，明显优于安慰剂组（1.9个月）。依维莫司是第一种经随机对照临床试验证实可延长TKI治疗失败后肾癌患者PFS期的靶向药物，因此被美国FDA批准用于转移性肾癌一线TKI失败后的二线治疗。

　　从现有资料看，VEGF抑制剂之间不存在完全的交叉耐药。多项Ⅱ期研究显示，在一种VEGF抑制剂失败后序贯应用另一种VEGF抑制剂，仍可取得不错的疗效。在一　　项Ⅱ期研究中，对于62例经贝伐珠单抗联合IFN治疗失败的转移性肾癌，舒尼替尼的客观有效率为23%，患者中位PFS期为7.1个月。而对于26例经贝伐珠单抗或舒尼替尼失败的转移性肾癌，索拉非尼的客观有效率为3%，患者中位PFS期为3.8个月。

　　另一种很有潜力的药物是阿西替尼。Ⅱ期临床研究中，阿西替尼治疗62例索拉非尼失败的转移性肾癌，客观有效率为23%，中位PFS期为7.4个月，OS期为13.6个月。

　　一项比较二线序贯VEGF 抑制剂或mTOR 抑制剂治疗转移性肾癌疗效的回顾性分析，纳入645 例VEGF 抑制剂一线治疗失败的转移性肾癌患者，其中192 例接受二线抗VEGF 治疗（舒尼替尼93 例，索拉非尼80例，贝伐珠单抗11例，阿西替尼8 例），24 例接受mTOR 抑制剂治疗，两组中位治疗失败时间分别为4.9 个月和2.5 个月（P=0.014）。从二线治疗开始计算的中位生存时间分别为14.2 个月和10.6个月（P=0.38）。

　　从以上临床研究的间接比较可看出，索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗间序贯二线治疗的PFS 和OS 不劣于mTOR 抑制剂。目前，国际上正在开展一系列Ⅲ期随机对照研究，以明确转移性肾癌最佳二线靶向治疗药物。其中，对比阿西替尼和索拉非尼治疗舒尼替尼失败转移性肾细胞癌的Ⅲ期研究已完成入组。另一项研究则比较了贝伐珠单抗和替西罗莫司治疗TKI失败转移性肾癌的疗效。而对比索拉非尼和舒尼替尼以不同序贯顺序治疗转移性肾癌对OS 影响的Ⅲ期研究也有望在近期公布结果。

　　在mTOR抑制剂尚未于我国上市的情况下，索拉非尼和舒尼替尼间的序贯应用不失为一种切合实际且有循证医学依据支持的选择。

抗血管生成靶向药物的耐药机制



靶向药物耐药

　　与化疗药物一样，靶向药物治疗过程中不可避免会出现耐药，其中肾癌的耐药机制目前尚不完全明确。一些研究表明，血管生成的逃逸机制可能是耐药机制之一。耐药肿瘤在VEGF仍然受到抑制的情况下，可出现血管的重新再生，而这些血管的新生往往不依赖或较少依赖于VEGF。在临床前模型中，往往可观察到肿瘤进展前先出现血流灌注增加。

　　在治疗开始或在进展时联合另一种VEGF抑制剂，理论上可增强对VEGF通路的抑制，并阻止对血管生成抑制的逃逸。在动物肾癌模型中，联合血管生成抑制剂治疗能显著增强抑瘤效应，但在人体尚未能证明联合血管生成抑制剂能推迟耐药发生并延长PFS期。

　　如前所述，血管生成抑制剂联合应用的一个突出问题是显著增加了毒副反应，大多数患者不能耐受足量的联合治疗，且从目前数据看，联合治疗所能改善的PFS很难超越这些药物序贯应用的效果。因此，须重新探索血管生成抑制剂间合理的联合方式、剂量和给药模式。

　　与血管生成抑制剂耐药相关的另一种可能途径是，肿瘤内一些其他通路被激活或出现其他相关蛋白表达上调，而这有时可促进甚至是不依赖于VEGF的肿瘤血管生成。在临床前模型中，无论是肾癌模型还是非肾癌模型，均发现一些与VEGF抑制剂耐药相关的表达增加的蛋白，包括成纤维母细胞生长因子（FGF），胎盘生长因子（IGF）、IL-8，ephrin 和angiopoetin。当对VEGF抑制剂产生耐药时，加入抑制这些因子的药物可重新抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗联合IFN增加疗效的可能机制之一是IFN　　可抑制bFGF功能，故两者具有协同作用。

　　AMG386 是血管生成素-2 抑制剂，已进入Ⅱ期临床研究。AMG386联合索拉非尼治疗转移性肾癌（包括对VEGF抑制剂耐药）患者，客观有效率达29%。目前，一项　　索拉非尼对比索拉非尼+AMG386治疗初治转移性肾癌的Ⅱ期随机对照研究正在进行中，AMG386联合舒尼替尼的临床研究也已在进行中。

　　靶向药物缺乏良好的疗效预测因子

　　虽然一些临床特征与肾癌靶向治疗疗效相关，但迄今为止肾癌的靶向治疗仍未找到理想的疗效预测标志物。

　　舒尼替尼一线治疗晚期肾癌研究中的多因素分析显示：ECOG PS评分为0、从诊断到治疗时间≥1年及血钙水平≤10 mg/dl是靶向治疗疗效好的预测因素，但免疫治疗时代的肾癌评分系统是否同样适用于靶向治疗仍须进一步验证。

　　多项研究表明，VEGF抑制剂（特别是舒尼替尼和贝伐珠单抗）治疗后引起的高血压与疗效相关，虽然机制不明，但治疗后出现血压升高者往往疗效良好。2010年的ASCO会议上，一项回顾性分析表明，舒尼替尼治疗后出现舒张压升高者的生存期较未升高者显著延长，分别为30.9个月和7.2个月（P＜0.0001）。

　　肾透明细胞癌组织中常存在VHL基因突变和VEGF 表达升高，且与肾癌预后相关。近来研究表明，VHL基因状态和患者血清VEGF高低不能用来预测疗效，而治疗后血清sVEGFR-2 和sVEGFR-3 水平下降或sVEGFR-3 低水平与疗效有一定相关性。但这样的指标并不有助于在治疗前筛选出可能治疗有效或无效的患者，因此，对临床的指导意义不大。

　　对于mTOR 抑制剂，目前研究表明，CAIX和PTEN基因高表达或突变不能预测替西罗莫司的疗效。对Ⅱ期小样本临床试验进行的回顾性分析发现，mTOR途径的上下游信号蛋白，如磷酸化AKT蛋白和核糖体蛋白S6激酶高表达与疗效呈正相关，但须有大样本研究证实。

　　重视和谨慎处理靶向药物不良反应

　　多靶点药物索拉非尼和舒尼替尼可引起广泛不良反应，最常见包括乏力、皮疹、手足皮肤反应、高血压、腹泻、口腔黏膜炎和骨髓抑制。因此，正确认识和处理这些药物不良反应是治疗成功的重要保障。

　　舒尼替尼引起的骨髓抑制在东方人群中尤应引起重视。在舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究中，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率均为10%左右。但同样是50 mg，连用4周休2周的给药方法，亚洲人群的血液学毒性反应发生率高于西方人群，尤其是3/4 级血小板减少。在一项舒尼替尼上市后的全球性扩大临床研究中，亚洲和非亚洲人群的3/4级血小板减少发生率分别为22%和7%，3/4级中性粒细胞减少发生率分别为13%和6%，不仅如此，亚洲患者3/4级手足皮肤反应发生率也高于非亚洲患者（13%对6%）。韩国的一项回顾性分析认为，低体质指数可能是亚洲患者血液学毒性反应发生率高的一项原因。另一项研究的单因素分析表明，女性、高龄和低体质指数是发生严重不良反应的危险因素，但多因素回归分析显示，仅女性和高龄是高危因素。舒尼替尼引起的血小板减少常常发生在治疗的第3 和第4周，故在治疗过程中应严密监测血常规。

　　甲状腺功能低下也是舒尼替尼和索拉非尼治疗的常见不良反应。甲状腺功能低下可分为亚临床型和临床型。前者只有激素的异常，包括促甲状腺激素（TSH）升高伴或不伴甲状腺激素（T3/T4）升高；后者不仅有激素异常，还伴有临床相关的症状。接受舒尼替尼治疗的患者，60%可出现TSH异常，索拉非尼治疗过程中甲状腺功能异常的发生率也可高达24%。甲状腺功能减退的症状往往不特异，但可加重患者乏力并影响其生活质量。激素替代治疗可有效缓解舒尼替尼和索拉非尼引起的甲状腺功能减退，但用左旋甲状腺素治疗时，应从小剂量开始，对于年龄＞50岁且伴有心脏疾病的患者，应从12.5 ug、Qd开始，每6~8周根据临床和实验室检查调整剂量。

　　在我国开展的一项Ⅱ期临床研究中，索拉非尼引起的高血压、腹泻和手足皮肤反应发生率也显著高于西方人群。与西方人群相比，腹泻发生率分别为58.1%和30%，手足皮肤反应发生率分别为59.7%和43%，高血压发生率分别为35.5%和17%。



对于抗血管靶向治疗耐药，可选择的策略


从第一种靶向药物上市至今，肾癌的靶向治疗在短短6年时间里快速走向了稳定和成熟，我们的目光中多了一份理智和冷静。目前，肾癌的靶向治疗在疗效上已进入一个平台期，优化靶向药物间的序贯应用模式和正确处理不良反应仍可在一定程度上提高疗效，但难以取得进一步突破。克服耐药的临床和基础研究均取得了一些进展，令人鼓舞。寻找良好的疗效预测因子是真正做到个体化治疗的关键，但尚须努力探索。



作者：周爱萍 来源：中国医学论坛报

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