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【癌情追踪】ALK抑制剂适时迅速停药,或可延缓耐药

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1837 6 癌度 发表于 2017-2-21 10:38:14 |

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对于很多担心耐药的患者来说,又是一个好消息!耐药问题虽然不是完全解决了,但是至少又给大家提供了个新且有效的实践方案。

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渐变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重排是某些肿瘤的驱动基因突变,在2%-7%的非小细胞肺癌(NSCLC)和70%的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)存在有ALK重排,在间变性大细胞淋巴瘤里ALK的突变形式主要是形成NPM-ALK融合基因。

ALK的靶向药物克唑替尼、色瑞替尼(LDK378)已经获批治疗ALK阳性的复发的非小细胞肺癌。但是癌细胞的获得性抗性使得对这些药物的中位生存期(PFS)只有10个月左右。耐药是一个不得不面对,但是又非常难以解决的问题。

研究发现,对克唑替尼耐药的患者重新活检做基因检测,可发现34%-46%的患者存在ALK激酶结构域突变或ALK融合基因的扩增,在一些案例中也经常发现已知的驱动基因突变,如c-KIT、EGFR、KRAS。这些存在于其他基因突变导致的旁路激活可与ALK本身的耐药突变并存,或者不同时出现。

除去这些耐药机制外,还有很多的ALK靶点的耐药机制是不清楚的,我们会经常碰到ALK靶向耐药后做基因检测,报告却为阴性,实在是不知道原因。

近期的一篇文献里作者研究ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)靶向治疗耐药的问题,有两个很有意思的发现:

相比肺癌,间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路激活获得耐药性,主要的耐药突变形式是通过基因组扩增或其他机制,来实现NPM-ALK蛋白的过量表达。也就是说在间变性大细胞淋巴瘤,几乎完全依赖于ALK激酶活性。

在产生拮抗性的癌细胞系里,将ALK抑制剂移走,将会很快地抑制癌细胞的增殖,导致癌细胞的凋亡,促进体内肿瘤的消退。即癌细胞在产生对ALK抑制剂拮抗性的同时,也产生了对ALK抑制剂的依赖性,如果突然移走ALK抑制剂,耐药的癌细胞就凋亡,这个结论非常有意思。

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图1:在产生抗性的癌细胞中发现NPM-ALK拷贝数扩增

这两个研究结论非常有意思,对产生耐药的癌细胞系进行基因测序,没有发现ALK激酶区的二次突变,也就是拮抗性的主要原因是NPM-ALK的水平增加。

在另一个独立的细胞系里,研究者又一次确认了,当有ALK抑制剂的时候,NPM-ALK蛋白过量表达,且磷酸化水平也增加。但是当突然将ALK抑制剂移走了,癌细胞一下子适应不了没有ALK抑制剂的状态,因为NPM-ALK还是高表达状态,癌细胞的增殖受到了抑制,并凋亡。

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该研究的数据是否可以用于ALK阳性的非小细胞肺癌,尤其是目前有报道EML4-ALK拷贝数增加是与克唑替尼的耐药性相关,这是需要探索和研究的。
有一些案例表明当患者对克唑替尼不响应时,假如停用药物一段时间,产生了对克唑替尼的二次应答(注意这里不是克唑替尼有效时停药,而是无效的时候停药)。目前还没有研究表明当患者出现特定的耐药突变时,中断给药是否能使得患者获益。

ALK激酶活性对于癌细胞来说可能是一把双刃剑,癌细胞需要ALK激酶活性去持续增殖,对于靶向药物则可能会通过ALK高表达的形式绕过抑制效应,但同时癌细胞也对ALK抑制剂可能产生了依赖性。突然中断抑制剂的使用,可能会有助于抑制癌细胞的增殖,延长对病情的控制。如下图所示:

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图2:对于最初的亲系癌细胞,使用抑制剂则进入动态状态,细胞增殖抑制,凋亡,如果移走抑制剂则进入稳定状态。对于产生耐药性的抗系癌细胞,在有抑制剂的状态下处于稳定状态,如果移走抑制剂,则进入动态状态,增殖受到抑制。

癌度有话说:

本帖的参考文献是希望树的老马给许长老参考的,读后觉得很有意思,整理出来分享给大家。

文献给出了间变性大细胞淋巴瘤细胞系、老鼠模型里进行的试验结果,结论比较一致,即驱动癌细胞增殖的ALK激酶活性,也不是越多越好,对于ALK过表达依赖的耐药癌细胞,将抑制剂突然移走,会让癌细胞一下子不适应,进而增殖抑制和凋亡。

这里提出几个问题或设想,可以留言一起探索交流。

1、如作者提及的,文章的结论在非小细胞肺癌的重现性。NSCLC中ALK扩增导致的克唑替尼耐药,假如停掉克唑替尼患者的肿瘤会不会受到抑制,进而患者能受益。

2、假设第一个设想成立,那么ALK扩增多少倍,或者ALK蛋白高表达多少,才算是达到了一个临界点,此时移走克唑替尼,癌细胞的自杀效应会较好?会不会ALK表达越高,这个自杀效果越强。

3、那些不是ALK扩增导致的克唑替尼耐药,如ALK激酶突变导致的耐药,是否也能用这一招。

文章使用的间变性大细胞淋巴瘤细胞系,这个癌细胞系的耐药只有ALK扩增一种形式,可能这不能完全排除非ALK扩增的克唑替尼耐药形式。尤其是非小细胞肺癌中非ALK激酶突变或扩增的耐药形式,这些未知原因的克唑替尼耐药,对于这部分耐药没有基因突变数据,也不具有使用二代、三代ALK抑制剂的询证医学依据,假如什么ALK的药物都不用,患者是否能获益呢?

4、EGFR靶点,或者其他癌种类型的其他药物靶点的借鉴。这篇文章的一个结论是,使用某种抑制剂,癌细胞会通过增加驱动基因的活性来对抗,但是快速移走抑制剂不用了,癌细胞反而不适应了。

这或者可以使用个简单的比喻,驱动基因翻译的蛋白本身是不能太多量的,不然会造成癌细胞能量的消耗,在存在靶向药物的情况下,过量产生的癌蛋白活性绝大部分被靶向药物抑制住了,少部分癌蛋白发挥作用驱动癌症增殖。假如突然靶向药物没有了,过量的癌细胞的活性对癌细胞也产生了毒性,癌细胞适应不了,也就挂掉了。

这或者也提出了一个问题,假如一个靶向药物耐药了,可能之前的逻辑一点点降低计量是不合理的,要撤就一下子撤个干净,换个其他完全不一样的治疗措施打击。如果慢慢地降低计量,反而给了癌细胞适应和喘息的机会。

5、假如撤掉靶向药物,什么时候那些耐药的癌细胞重新有效呢,ctDNA连续监测是否能检测到相应的数据呢,对治疗和靶向药物调整有什么帮助呢,这个我们期待从癌度船长能找到一些线索和思路。


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7条精彩回复,最后回复于 2017-3-11 22:20

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[LV.3]与爱熟人
jlsrc  初中一年级 发表于 2017-2-22 11:40:15 | 显示全部楼层 来自: 中国
也就是,不能是突变引起的耐药,单纯是肿瘤增殖压过了药物抑制的耐药,才有这么好的结果。

易瑞沙、特罗凯和4002、9291等药物,都是基因突变引起的耐药吧?
癌度  硕士一年级 发表于 2017-2-23 09:27:59 | 显示全部楼层 来自: 北京
jlsrc 发表于 2017-2-22 11:40
也就是,不能是突变引起的耐药,单纯是肿瘤增殖压过了药物抑制的耐药,才有这么好的结果。

易瑞沙、特罗 ...

从研究结果来看,肺癌细胞主要是通过旁路激活获得耐药性,相比肺癌,间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路激活获得耐药性,主要的耐药突变形式是通过基因组扩增或其他机制,来实现NPM-ALK蛋白的过量表达。也就是说在间变性大细胞淋巴瘤,几乎完全依赖于ALK激酶活性。

在产生拮抗性的癌细胞系里,将ALK抑制剂移走,将会很快地抑制癌细胞的增殖,导致癌细胞的凋亡,促进体内肿瘤的消退。即癌细胞在产生对ALK抑制剂拮抗性的同时,也产生了对ALK抑制剂的依赖性,如果突然移走ALK抑制剂,耐药的癌细胞就凋亡,这个结论非常有意思。

上边部分才是研究发现的延缓耐药的原因,突变抑制剂的突然消失才是抑制肿瘤增殖、延缓耐药的原因所在。

至于第二个问题,“易瑞沙、特罗凯和4002、9291等药物,都是基因突变引起的耐药吧?”目前已有的研究结果显示:靶向耐药的重要原因是体内癌细胞发生了与原有突变不同的变异,从这个层面来说,确实也是基因突变引起了耐药。

点评

谢谢!!!  发表于 2017-2-24 08:49
癌度  硕士一年级 发表于 2017-2-24 11:34:40 | 显示全部楼层 来自: 北京
癌度 发表于 2017-2-23 09:27
从研究结果来看,肺癌细胞主要是通过旁路激活获得耐药性,相比肺癌,间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路 ...

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[LV.4]与爱新星
与妻共舞  禁止发言 发表于 2017-3-8 15:34:05 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
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癌度  硕士一年级 发表于 2017-3-8 15:55:28 | 显示全部楼层 来自: 北京海淀
与妻共舞 发表于 2017-3-8 15:34
具体怎么操作呢?比如正在吃色瑞替尼,突然停药停多久?接下来怎么办?

您可以下载癌度APP,里边有同样使用色瑞替尼的患者,您可以具体咨询下他们的经验。

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回复 支持 1 反对 0
淘行千里  初中一年级 发表于 2017-3-11 22:20:37 | 显示全部楼层 来自: 辽宁
感兴趣,果真可以操作吗?如果准备实施的话,又需要去做些什么呢?

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