PD-1使用？移植患者慎用PD1！

      去年开始陆续了解到有些患者在国内使用PD-1抗癌，已经知道有一位肺癌的患者使用三个疗程之后之后效果非常好，一位肝癌的患者使用两个疗程之后自己感觉效果也不错，还在观察。另外，还有两位肝移植的患者也在使用PD-1抗体，都出现了不同程度但不一样的问题，具体会在后面讨论。本文的目的有两个，一是普及一点PD1的知识，PD1不仅仅只有抗肿瘤的作用；二是，希望移植患者、自身免疫病患者在使用PD1抗体之前多一些思考，正确的理解PD1的功能。

PD1、PDL1和PDL2的表达

    PD1是一个诱导表达的蛋白，在T/B/NK等细胞都有表达。诱导表达的意思就是：T细胞在未被激活的时候是几乎没有PD1的表达的；T细胞接受刺激之后，PD1才会缓慢的表达。这里有两个概念：一是体内的T细胞会有两种状态，一种是在体内游荡的，是未被激活的状态，另一种是找到了合适的抗原之后在抗原附近的，是激活的状态，比如负责杀伤肿瘤的T细胞，就是这部分激活的细胞行使T细胞的功能；二是，T细胞绝对不仅仅只有抗肿瘤的功能，抗病毒、免疫排斥和帮助B细胞活化也都是他的作用。PD-1是在激活的T细胞表面表达的，它也就不可避免的影响这些功能。

    PDL1表达谱比较宽，除了免疫细胞还有外周组织，比如肝脏的非实质细胞、肺部的细胞；PDL2的表达谱比较窄，所以，大部分的试验都是用的PD1和PDL1的抗体。具体表达见下图：
表一
              PDL1和PDL2的表达（Annu. Rev. Immunol.2008. 26:677–704）


PD1的作用

1 在肿瘤中的作用

PD1会在肿瘤浸润的T细胞中高表达，通过和它的配体PDL1或PDL2结合，抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌，阻碍对肿瘤的杀伤；使用了PD1抗体或是PDL1抗体就是阻断了这个过程，从而让T细胞像吃了伟哥一样，处于亢奋状态，增殖也不受限制了，细胞因子分泌也增加了，结果就是在肿瘤组织中会有更多更强大的T细胞军团帮助杀伤肿瘤细胞，肿瘤就会缩小。

2 在免疫排斥中的作用

免疫系统有一个重要的功能就是监视体内的细胞是不是自己的，自己的细胞都是有标记的，别人的细胞来了它一看标记不对就杀，毫不犹豫。器官移植就是把别人的器官放到患者身上，让他继续行使功能，帮助患者恢复健康，比如肝移植和肾移植。移植之前会做配型，目的就是让移植器官和患者体内的细胞的标记尽可能的像，从而减少排斥反应，但绝对不是避免，患者的免疫系统依然会长时间的攻击移植器官的，即使配型成功。熟悉器官移植的都知道，移植之后要服用很多免疫抑制剂来降低患者的免疫力，目的就是为了降低这些负责排斥的T细胞和NK细胞的功能，希望慢慢驯化免疫系统让他尽可能少攻击排斥器官。既然PD1在T细胞和NK细胞有表达，也就不可避免的跟免疫排斥扯上关系。

说了以上这么多，那么问题来了？PD1通路在器官移植排斥中到底有作用吗？

第一：移植排斥有T细胞和NK细胞的参与，根据上面所说，这些细胞表面是有PD1表达的；第二：光有PD1不行，移植物表面有没有PDL1或是PDL2表达呢？看上图，PDL1在肝脏非实质细胞是有表达的。这就为PD1通路在器官移植排斥中起作用提供了充分的条件。

另外，请看下面几篇别人研究的文献，感兴趣的朋友可以查一下原文，这里只说结论作为佐证

1: M. Morita etal. PD-1/B7-H1 InteractionContribute to the Spontaneous Acceptance of Mouse Liver Allograft. Am J Transplant. 2010Jan;10(1):40-6. doi: 10.1111

结论：Taken together, these data revealed that the B7-H1 upregulation on the tissue cells of liver allografts thus plays an importantrole in the apoptosis of infiltrating cells, which might play a critical roleof the induction of the spontaneous tolerance after hepatictransplantation in mice。

2：Mataki N etal. Expression of PD-1, PD-L1, andPD-L2 in the liver in autoimmune liver diseases. Am JGastroenterol. 2007 Feb;102(2):302-12

结论：Modulation of PD-1/PD-L1 and PD-L2 systemsmay play a role in the development of autoimmune liver diseases.

综上，PD-1通路很可能在肝脏的移植排斥过程中起作用。那么下面看一下两位肝移植患者使用PD-1抗癌之后的表现：

患者A：2015年1月17号使用PD1抗体（1月9号也使用E7080）；1月22号肝功和胆红素异常升高，怀疑是7080副作用，23号停掉；29号，肝功和胆红素继续飙升，细胞亚群检测CD4/CD8=3，确定会中轻度急排和胆道吻合口狭窄，保肝加FK治疗，直到2月13号出院也没降下来；2月16号ERBD术解决胆道问题，之后依然飙升；3月6号，肝穿刺确认依然是急排。然后大量激素冲击，指标开始下降。

患者B：14年7月肝癌复发，12月上海做Tomo，15年2月26号使用PD1，用之前每天使用3mg的FK抑制免疫力（之前2.5mg）。使用PD1之后12天肝功异常，胆红素下降，但是仔细看他的T细胞亚群检测结果，使用前CD4/CD8=0.4，处于严重的免疫抑制状态，使用后16天，变成0.3，依然是严重的抑制状态。

Note：下面仅仅是综合知识分析现象，给出一种解释，算是抛砖引玉，希望各方面感兴趣的专家也能发出自己的声音，或对移植患者目前的现象发表自己的理解，或对以后移植患者进行PD1治疗给出自己的建议。

患者A在使用PD-1之后发生了急排现象，通过穿刺几乎能确认，结合我们上面分析的PD1的作用，PD1抗体可能是这个急排的原因（仅仅是可能）。这么解释可能会更清楚：A患者体内存在至少两种活化的T细胞，一群负责杀伤肿瘤，一群负责排斥移植肝。PD1抗体使用之后，封闭了这两种T细胞表面的PD1，阻断了通路，造成这两群T细胞增殖能力和细胞因子分泌能力都增强，体内的PD1抗体是不会区分这两种T细胞的。排斥反应的结果最先反应在了肝功和胆红素上。患者B则不同，他在使用PD1之前通过使用了FK，可以看到免疫力很低很低，即使用PD1抗体也不足以增强T细胞的功能，使用PD1之后免疫力依然很低。

还有一个问题就是，患者A在使用PD1前使用的是雷帕鸣避免排斥，免疫功能算是正常，也没有排斥发生，雷帕鸣的靶点是T细胞激活的第二信号；患者B使用的是FK506，FK的靶点是T细胞活化的第一信号。PD1的表达是可以不依赖共刺激信号的，只要有CD3抗体就可以诱导PD1的表达，CD28这类第二信号可加可不加。但是，A患者检测PD1表达，阴性；B没检测PD1表达。结果貌似是相悖的，但也搞不清楚为啥，乱乱乱。不知道有谁知道是这方面的专家，能不能给出意见？FK506和雷帕鸣会不会对PD1的表达有不同的影响？

新加坡泰和国际中国办公室提示使用PD-1要注意各做副作用和排斥反应，相关问题可以致电联系。