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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑
' F$ C8 i1 l+ I2 k8 s% l9 [
+ g( x! y$ f- p* t R4 g" R! R一、靶点介绍 4 j& a" V3 c! L" |, ?) \6 S( r1 W1 ^
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一，广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程，并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D－CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路。 |
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共2条精彩回复，最后回复于 2022-5-24 11:29
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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 ' y; d7 ^9 c2 V& o! R
& U* q/ _2 \. Q. a8 S二、可用药物 0 `$ [6 \5 s: I t+ }4 ^3 H9 @$ L
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。1 w; ^! L9 q0 w, c$ }2 r
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20 世纪 90 年代初，CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳，科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991，即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。) ~) g: i* L$ }* z7 i" f
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瑞博西尼（Ribociclib）在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
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' D- O* N4 O. S% C6 o3 |阿贝西利（Abemaciclib）结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明，Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖，这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制，为临床上降低药物副作用提供基础。[1]3 F$ Y. P# ^$ i- t" S- B9 W. E
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9 g& @$ }/ s( N+ {% H. K图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
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