卡博替尼全面解析

卡博替尼Cabozantinib(XL184)是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够靶向癌细胞的逃逸机制相关的蛋白如酪氨酸激酶MET和AXL。同时作用于血管内皮生长因子VEGFR。在 2015 年欧洲癌症大会上，一项来自奥地利首都维也纳的临床研究数据表明，卡博替尼可将进展期肾癌患者的无进展生存期延长近一倍。该药为一新型酪氨酸激酶抑制剂，其靶点为对多种细胞过程起「开」、「关」作用的酶，包括肿瘤的形成过程。

一、卡博替尼的相关实验

卡博替尼对比依维莫司

        METEOR 临床试验是一个 III 期的临床试验，它被诸多研究者们视为有望改变进展期肾癌治疗标准治疗方案的研究。METEOR对照研究卡博替尼和依维莫司治疗进展期肾癌的疗效。Toni Choueiri 教授在 2015 年 6 月的欧洲癌症大会上报告了 METEOR 临床试验的阶段性研究结果，共有 375 例患者，均为进展期的肾透明细胞癌，随机分为卡博替尼组和依维莫司组，两组的中位 PFS 为 7.4 月、3.8 月，客观反应率为 21%、5%。对 658 例患者的阶段性统计分析结果显示，卡博替尼组的生存率较依维莫司组提高了三分之一，这一结果发表在 NEJM 的 ECC2015 报告中。有研究者认为，这一结果可能将改变已经接受过 VEGFR 靶向治疗的进展期肾癌患者二线治疗的标准方案。

        尽管进展期肾癌的一线抗 VEGFR 靶向治疗疗效良好，但是多数患者难免会发生耐药。卡博替尼是靶向肿瘤细胞逃逸的酪氨酸激酶抑制剂，包括：MET、VEGFR、AXL。METEOR 临床试验的结果揭示：对于既往接受过 VEGFR 分子靶向治疗的进展期肾癌患者，卡博替尼与现有的标准治疗方案相比，其缩小肿块、抑制肿瘤细胞生长的效果更佳，卡博替尼组患者的复发率和死亡率明显低于依维莫司组，使得患者的生存期延长。无疑，这一数据给进展期肾癌的患者带来了新的希望。

        透明细胞癌占全部肾癌的 70-80%，早期肾癌的五年生存率为 81%，但是，进展期肾癌患者的预后非常差，五年生存率仅仅为 8% 左右。METEOR 临床试验从 2013 年开始招募患者，入组标准为既往接受或 VEGFR-TKI 治疗并且在 6 个月内出现病情进展的患者。患者随机分组，一组接受每天 60 mg 卡博替尼口服治疗，另一组给予每日 10 mg 依维莫司口服治疗。METEOR 临床试验同时评估了治疗的安全性。卡博替尼组和依维莫司组的严重不良反应发生率相似，因严重不良反应而影响继续治疗的患者为 9.1% 和 10%。卡博替尼治疗的最常见不良反应为腹痛（3%），胸水（2.8%），腹泻（2.1%），依维莫司治疗的最常见不良反应为贫血（3.7%），呼吸困难（3.7%），肺炎（3.7%）。

卡博替尼对比舒尼替尼的一线治疗

        Exelixis公司10月10日在ESMO2016大会上公布了II期CABOSUN研究的结果。CABOSUN研究共纳入157例既往未接受治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者，其中80.9%为IMDC中度风险患者，19.1%为低风险患者，按1:1分组分别给予卡博替尼60mg（qd）或舒尼替尼（50mg，qd，给药4周后间隔2周），主要终点是PFS，次要重点是OS和ORR。
　　结果显示，在中位随访20.8个月的时间内，卡博替尼相比舒尼替尼可使疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69），中位PFS延长2.6个月（8.2 vs 5.6个月），且PFS获益与IMDC风险分组无关，与患者在基线时是否存在骨转移也无关。舒尼替尼的数据与之前发表的一项涉及1174例此类患者的回顾性研究结果一致。
　　卡博替尼组ORR相比舒尼替尼组显著提高（46%vs 18%）。在22.8个月的中位随访期内，卡博替尼组中位总生存期相比舒尼替尼显著延长了8.5个月（30.3 vs 21.8个月）。在最常见（5%以上）3/4级不良事件方面，卡博替尼组为高血压（28%）、腹泻（10%）、足底肿痛（8%）、疲劳（6%）；舒尼替尼组为高血压（22%）、疲劳（15%）、腹泻（11%）、血小板减少症（11%）、口腔黏膜炎（6%）。

卡博替尼联合PD-1

        PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼-控制率71%
        卡博替尼是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好。
         临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者;具体的联合方式：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，7位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率是71%。
副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。

二、卡博替尼可控制多种肿瘤和骨转移

        CabozantinibXL184的Ⅱ期临床试验结果显示，该试验新药对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，并且可缩小甚至消除骨转移病灶。美国亚利桑那州Pinnacle肿瘤血液医院的Michael S. Gordon博士将在6月份召开的美国临床肿瘤学会ASCO年会上报告上述研究结果。该项试验设计为随机终止试验RDT，纳入398例进展性可测量性癌症患者，其中39%的患者在入组时已发生骨转移。在开放性研究阶段，所有患者每天服用100 mg 受试药物，共12周。病情进展增长≥20%患者退出试验，部分应答患者缩小≥30%继续服药，病情稳定患者随机分组接受cabozantinib或安慰剂治疗。结果显示，cabozantinib对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。虽然总应答率仅为9%，但cabozantinib单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%、45%和40%。令人惊讶的是，在68例骨转移患者中，59例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者，骨扫描显示转移病灶部分或完全消失，并且在治疗6周后即可得到改善。其中去势耐药性前列腺癌患者效果最为明显，86%的患者表现为完全或部分骨扫描缓解。与此同时，骨疼痛也得到缓解，镇痛药物需求减少、骨重吸收标志物水平下降，贫血患者的血红蛋白持续增加。最常见的3级或以上不良反应事件为疲劳9%、手足综合征8%和高血压5%，不良事件停药率为12%。

三、卡博替尼治疗肺癌

        卡博替尼治疗RET重排NSCLC有效率达到44%，缓解期与其他靶向药相当，虽不及ALK抑制的疗效，但优于BRAF抑制剂。多数患者因不良反应较重而减量至60mg/日，甚至20mg/日，小剂量治疗也显示出较好的疗效。
        在2014年ASCO年会上，加利福尼亚杜阿尔特肺癌和胸部肿瘤项目副教授和主任Karen L.Reckamp医生公布的一项II期试验的结果显示：EGFR阳性的NSCLC经厄洛替尼治疗后进展者,厄洛替尼 + 卡博替尼联合治疗,疾病控制率高达67.6% (25/37)，使85%的患者肿瘤的生长速率明显下降。

四、卡博替尼不良反应

        卡博替尼被美国FDA批准的适应症：晚期转移性甲状腺髓样癌(MTC)、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌。
        警告和注意事项
● 血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止Cometriq。
● 伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症不给予Cometriq。
● 高血压：有规律地监视血压。对高血压危象终止Cometriq。
● 颌骨骨坏死：终止Cometriq
● 掌足红肿综合征(PPES)：中断Cometriq，减低剂量。
● 蛋白尿：监视尿蛋白。对肾病综合征终止。
● 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Cometriq。
● 胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。建议妇女对胎儿潜在风险。
        不良反应
        最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(≥25%)是增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

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