三代EGFR抑制剂与NSCLC靶向治疗

       肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，各类型肺癌中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)居多，约占75%-85%。NSCLC 的治疗主要包括手术、化疗（常见的是NP、GP和TP方案即铂类制剂与长春瑞宾、双氟胞苷和紫杉醇类制剂联用）和放疗。而随着传统化疗缺点的突显和肿瘤靶向治疗的异军突起，EGFR这一关键性治疗靶点业已积累越来越多的临床治疗数据，受到越来越多的关注。EGFR活化突变是NSCLC中最常见的，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在此类突变。经历十多年的发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已发展出三代产品，从广泛地针对各类型EGFR到针对突变型EGFR，从可逆性抑制转变为不可逆性抑制，毒副作用越来越低，广大病患广泛收益。

      第一代EGFR-TKI的代表性药物为：吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib，2003年，阿斯利康，第一个选择性EGFR-TK）、厄洛替尼（特罗凯，Erlotinib，罗氏）和埃克替尼（凯美纳，Icotinib，2011年，浙江贝达药业）。三者均有相同的喹唑啉母环，药效学机理都是与过表达或过度活化的EGFR上ATP结合位点可逆地结合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸残基的形成。其中，埃克替尼为我国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药，在其III期临床双盲对照试验中，疗效与吉非替尼相似，但其不良反应严重程度是3者中最低的。凯美纳（Icotinib）的研发成功曾被卫生部部长陈竺誉为中国民生领域的“两弹一星”问世。

      第二代EGFR-TKI则以阿伐替尼（Afatinib，BIBW-2992，勃林格殷格翰，首个获得FDA批准的不可逆EGFR-TKI），Dacomitinib （PF-00299804，辉瑞，两项三期临床结果欠佳）和来那替尼（Neratinib，HKI-272，辉瑞，三期临床大获成功)为代表。三者均为EGFR和HER2的不可逆抑制剂，治疗机理除竞争性地占据EGFR上ATP结合位点外，还能与EGFR结合口袋开口处附近所特有氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，进而实现对EGFR的不可逆抑制。随着第一代可逆型EGFR-TKI的持续使用，日益凸显的耐药性成为不可回避的问题。T790M突变是引起EGFR-TKI治疗耐药的最常见诱因，大约有50%以上的临床耐药病人具有EGFR T790M突变。T790M突变能通过引起EGFR空间构像改变，增加EGFR对ATP的亲和力从而削弱Gefitinib/Erlotinib与EGFR-TK区域的结合能力。而不可逆型EGFR-TKI可通过共价结合克服上述突变带来的问题，大幅升高药物浓度并提供持续的封闭效应，增强对肿瘤细胞的持久抑制。另外，明显的皮肤毒性（如痤疮样皮疹）也是可逆型EGFR-TK所面临的难题。第二代EGFR-TK（如BIBW-2992）在这方面有了较好的改善。

      第三代EGFR-TKI中知名度最高的是AZD9291（AstraZeneca，II/III期临床）、CO-1686（AVL-301，Clovis，II期临床）和HM61713（韩国Hanmi，I期临床）。这3个化合物在2014年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上备受关注。它们都是特异针对EGFR活性突变和T790M突变的不可逆型EGFR-TKI。其中AZD9291、CO1686已被FDA授予突破性治疗药物资格，药物的审批流程将因此显著缩短。CO-1686在最初设计时为增加选择性和降低毒副作用，便以不作用于野生型EGFR，特异与T790M等突变型结合为初衷。临床前实验中，CO-1686能选择性抑制表达突变型EGFR的NSCLC细胞，GI50为7 到32nM，同时还能剂量依赖地明显抑制EGFRL858R和EGFRL858R/T790M型转基因小鼠。临床实验结果可以看到，在有效性方面，在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平均可看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未达到，有可能超过12个月。在安全性方面，72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。皮肤毒性显著低于第一代可逆的泛EGFR抑制剂。不过也出现了新的副作用-高血糖，但此症状可以通过服药改善。总地来说，CO-1686和AZD9291做为二线药物，在针对T790M阳性EGFR患者有更好的疗效，但对T790M阴性者有效率不佳。

     第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂中能否有抑制剂最终脱颖而出获批上市？T790M是否可能成为新的标记物，成为各大制药公司争相攻克的靶点？非小细胞肺癌患者是否终将实现个性化治疗？让我们拭目以待。

很有用，谢谢

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