EMA：避免联用ARB、ACEI和直接肾素抑制剂

EMA：避免联用ARB、ACEI和直接肾素抑制剂
医脉通 2014-04-15 发表评论 分享

2014年4月11日，欧洲药品管理局（EMA）发布警告：避免联用两种在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）有独立作用的药物。作用于RAS系统的几类药物包括血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和直接肾素抑制剂。特别是糖尿病肾病的患者，不应联合使用ARB和ACEI。





EMA同时指出如果出现必须联用双抑制药物的情况时，必须严格检测肾功能、水钠平衡和血压。ARBs类的坎替沙坦或缬沙坦可作为已经使用ACEI类药物的心衰病人的一项附加治疗，而严格禁止阿利克仑联用ACEI或ARBs治疗伴有肾功能不全或糖尿病的患者。


这项建议来自欧洲药物管理局药物警戒风险评估协会为期10个月的观察所得到的结果。EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）从去年5月起经过10个月审查，最终由人用药物委员会（CHMP）作出决定，这代表了PRAC的官方建议。


2013年，Franz Messerli和Makani博士（美国St Luke-Roosevelt医院）等在《BMJ》发表了一项Meta分析，作为Messerli博士2009年《The sudden demise of dual renin-angiotensin system blockade or the soft science of the surrogate end point》的后续观点，在Meta分析中作者呼吁临床医生停止使用双联RAS抑制剂，因为发现其在ONTARGET研究上有明显的危害。和单独使用相比，联合使用RAS抑制剂的重要风险包括高钾血症、低血压和肾功能恶化；，肾功能恶化是通过与单一使用一种药物治疗时的对比，但并未获得血压进一步降低的预期临床获益。


2014年JNC 8成人高血压治疗指南操作方法中已经明确指出ACEI和ARB不应联合使用。而美国FDA尚未审查这些药物联合使用问题，也未发布任何警告。加拿大心脏和卒中基金会则早在2009年就发布指南警告，建议患者如果正在同时服用ARB和ACEI，应尽快去看家庭医生，改变治疗方法。2012年，FDA和EMA都发布正式警告，反对联合使用直接肾素抑制剂阿利吉仑和ACEI/ARB。


EMA新闻稿中指出：这类组合被认为绝对必要时，其使用必须在专家监督下，并严密监测肾功能、水钠平衡和血压；对于肾功能不全或糖尿病患者，严禁联合使用阿利吉仑和ARB/ACEI。


参考文献：


1、Shelley Wood. EMA: Don't Combine ARBs, ACE Inhibitors, and Direct Renin Inhibitors. Heartwire. April 11, 2014.

2、PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system. EMA news&events. 11/04/2014.

JAMA Intern Med：ACEI比ARB更有效减少糖尿病患者死亡及心血管事件

全世界范围内，糖尿病发病率逐年增加，预计到2030年约有3.5亿名糖尿病患者。糖尿病作为心血管疾病（CVD）独立危险因素，导致大血管并发症的发生。糖尿病是早产儿死亡的主导因素，另外，全世界每年约有6.8%成年人因糖尿病所知心脏病或卒中而死亡。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是心血管和肾脏功能的主要调节系统，大量临床试验表明抑制RAAS系统可以减少心血管死亡和全因死亡。但是，DIABHYCAR研究和ROADMAP研究使得RAAS抑制剂的心脏保护理论受到挑战。
DIABHYCAR研究旨在研究雷米普利（ACEI类药物）与非胰岛素依赖糖尿病、高血压、微量蛋白尿或蛋白尿以及心血管事件的关系。研究表明雷米普利不减少2型糖尿病合并蛋白尿患者心血管事件。而ROADMAP研究主要研究奥美沙坦（ARB类药物）对糖尿病微量蛋白尿的预防作用，研究表明奥美沙坦增加2型糖尿病患者致命性心血管事件发生率。
ACEI和ARB类药物均抑制血管紧张素2，但具体作用机制尚未完全明确。因此，这两种药物可能存在一定差异。最近一项荟萃分析显示ACEI和ARB类药物对高血压患者全因死亡率作用不同，因此，对于糖尿病患者而言，这两种药物在全因死亡、心血管死亡和心血管事件发生率的作用上也可能存在差异。
为了验证这一假设，来自中国浙江大学医学院的陈江华教授等进行了一项荟萃分析。研究表明ACEI类药物减少糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和严重心血管事件发生，而ARB类药物无上述获益。研究结果发表在2014年5月1日的JAMA InternMed杂志上。
研究共纳入35项中位或平均随访时间至少为12个月的随机对照试验。纳入研究的研究内容为比较ACEI或ARB类药物与安慰剂、无药物治疗或其它降压药物对糖尿病患者心血管死亡或全因死亡的作用，排除交叉试验。研究主要终点为全因死亡和心血管死亡，次要终点为ACEI和ARB类药物对严重心血管事件的影响。
研究结果表明ACEI类药物显著减少糖尿病患者全因死亡率（13%）、心血管死亡率（17%）和严重心血管事件发生率（14%，严重心血管事件包括心肌梗死和心力衰竭）。而ARB类药物无上述获益（除外心衰）。ACEI和ARB类药物均不减少糖尿病患者卒中风险。
另外，荟萃回归分析显示ACEI类药物对糖尿病患者全因死亡和心血管死亡的影响与患者血压和蛋白尿基线水平以及ACEI和糖尿病类型无显著相关性。
研究得出ACEI类药物减少糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和严重心血管事件发生，而ARB类药物无此种获益。临床上应将ACEI类药物作为降低糖尿病患者死亡率和致残率的一线药物。

2014年4月26日，在第四届中国高血压大会上，河北省人民医院老年病科主任兼老年心脏科主任郭艺芳教授做了题为《从国际最新高血压指南审视利尿剂在降压治疗中的地位》的讲座。

一、指南推荐

2010年中国高血压防治指南中对利尿剂等四类降压药物做了同等地位的推荐。选择单药或联合降压治疗流程图：

选择单药或联合降压治疗流程图

噻嗪类利尿剂具有肯定的降压效果、可靠的靶器官保护作用以及良好的安全性和耐受性，但是目前临床中应用很少。2009年China STATUS研究分析了92家三甲医院5086例高血压患者，发现我国高血压人群利尿剂使用率仅10%。


利尿剂是各国高血压指南中无可正义的一线降压药物。从下面的多部指南推荐来看，利尿剂的地位不低于甚至高于其他几类降压药物。

不同指南的比较

美国三大指南对噻嗪类利尿剂的推荐：JNC8指南：非黑人患者噻嗪类利尿剂等均为一线，黑人患者利尿剂为首选；ASH/ISH指南：≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB；AHA/ACC/CDC科学建议：噻嗪类利尿剂适合于多数高血压患者的初始和维持治疗。

2013 AHA/ACC/CDC科学建议降压治疗流程图：


2014年日本高血压指南（JSH）


二、噻嗪类利尿剂的降压机制

噻嗪类利尿剂的降压机制



三、噻嗪类利尿剂的循证证据

噻嗪类利尿剂的循证证据



四、利尿剂降压的优势人群

利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌症高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合：（1）老年高血压/单纯收缩期高血压；（2）充血性心力衰竭合并高血压；（3）血压控制不佳或难治性高血压。

1、老年高血压患者使用利尿剂达标率高

一项系统回顾入选10项临床研究，共16164例年龄≥60岁的高血压患者，起始服用利尿剂降压组（n=4595）单药达标率为66%，而其实服用β受体阻滞剂组（n=2024）单药达标率仅为33%左右。

利尿剂可显著降低老年高血压患者的心血管事件。90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了这一问题。

3项大规模老年降压研究

2、JNC7指南：心力衰竭是利尿剂的强适应证

3、利尿剂是难治性高血压患者治疗的关键用药

2008年AHA难治性高血压诊断评估和治疗声明指出：未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一；增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段；难治性高血压患者液体容量负荷高，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。

五、利尿剂在联合用药中的优良表现

CCB联合利尿剂显著降低脑卒中风险。FEVER研究（n=9800）纳入了合并1-2项心血管危险因素或疾病的高血压患者（中国人群），在小剂量利尿剂的基础上随机给予非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月；结果显示，前者卒中（致死/非致死）、全部心血管事件、全部心脏事件、心血管死亡、冠脉事件和全因死亡发生率均低于后者

利尿剂与RAS抑制剂联合降压疗效显著。2002年一项研究显示利尿剂+ACEI较双倍剂量的ARB能够显著提高降压达标率（65.2%vs 33.3%，P＜0.02）。利尿剂联合ACEI显著降低卒中再发：PROGRESS研究（n=6105）将既往有脑卒中/TIA的高血压患者，随机分为ACEI积极治疗（ACEI+利尿剂）或ACEI单药治疗（ACEI+安慰剂）两组，随访4年，主要终点为脑卒中；结果显示，卒中再发相对风险降低28%（p＜0.0001），心衰相对风险降低26%（p=0.02），严重冠脉事件相对风险降低26%（p=0.02），认知功能减退相对风险降低19%（p=0.01）。

利尿剂在联合用药中的优良表现

目前临床中较少使用利尿剂的原因主要是过于担心它的不良反应，特别是低钾血症。事实上，中小剂量的利尿剂对于血钾的影响是很小的。HYVET国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究是迄今唯一一项针对高龄老年高血压患者的大规模临床研究，共入组患者3845例，其中中国患者1562例，分别给予吲达帕胺±培哚普利vs安慰剂。该研究因治疗组获益显著而提前终止。该研究纳入了80岁以上的老年人，该组人群代谢功能下降，是发生高血钾的高危人群；事实上，经过2年治疗两组患者的血钾、肌酐、尿酸及血糖水平无显著差异。

基于上述分析，郭艺芳教授指出：利尿剂是各国高血压指南中无可争议的一线降压药物；利尿剂之于降压，既是称职的主角，又是出色的配角。