关于紫杉类药物的相关周围神经病变，相关要点总结！

临床上常用的紫杉醇类药物有：紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇。

紫杉类药物引起相关周围神经病变的发病机制目前尚未完全清楚，可能与微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损有关。

紫杉类药物引起相关周围神经病变的临床特点有哪些？

主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷。

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其中，感觉症状较常见，首先出现在足部和手部，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生。

运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳。紫杉类药物治疗导致的无力通常会影响四肢。虽然运动症状较感觉症状罕见，但运动障碍可发展为瘫痪并导致显著的生活能力下降。

自主神经症状异常的发生率较低，通常表现为直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难。

紫杉类药物引起相关周围神经病变的发生率是多少？

临床试验报道显示紫杉类药物说明书获批剂量相关重度（3级和4级）周围神经病变的发生率为2%~33%。

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紫杉类药物引起相关周围神经病变的缓解时间需要多久？

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周围神经病变症状的快速改善可使患者更快地恢复化疗，因此在选择治疗方案时，外周神经病变的恢复时间也应纳入考虑范围。据报道，白蛋白紫杉醇外周神经病变由3级改善至2级的中位时间为20-22 天；多西他赛中位时间为41天 ；紫杉醇注射液中位时间为15~57 天。

紫杉类药物引起相关周围神经病变的风险因素有哪些？

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紫杉类药物相关周围神经病变的严重程度与多种因素有关，包括溶剂、剂量和用法等。
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紫杉醇难溶于水，其溶剂为聚氧乙基代蓖麻油。聚氧乙基代蓖麻油在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应。临床前研究已证实聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘。这种损伤可能与紫杉醇注射液引起的持续性神经病变有关。

紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂，可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变。

多西他赛的溶剂为聚山梨酯80。聚山梨酯80也可导致神经元囊泡变性，诱发神经病变。

白蛋白紫杉醇则利用人源白蛋白作为载体，白蛋白浓度与人体浓度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度，减少助溶剂引起的毒性，这可能与其降低神经毒性不良反应相关。由于去除了容易引起过敏反应和神经毒性的有机溶剂，白蛋白紫杉醇的用药剂量有了较大增加，且给药时间缩短至30min。研究证实高的剂量水平和更短的输注时间亦可能增加周围神经病变发生风险。

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年龄、合并症（如糖尿病、甲状腺功能亢进等）、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关。

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基于目前的研究，尚未有公认的分子生物标志物可以预测CIPN的高危人群。

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如何诊断和评估紫杉类药物相关周围神经病变？

紫杉类药物治疗开始前，须记录患者既往史、合并症及其治疗情况 ；此外，还需进行神经系统检查，记录可能存在的任何感觉和运动异常。

紫杉类药物相关周围神经病变主要临床特征包括 ：

①肢体远端感觉受累为主，符合长度依赖性特点（例如手套和长袜分布）；

②病变出现与紫杉类药物使用有时相关系，包括用药后发病、停药减轻、再用加重 ；

③紫杉类药物相关周围神经病变需与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。

紫杉类药物相关周围神经病变严重程度评估包括基于医生的评估和基于患者的评估两方面。

如何预防紫杉类药物相关周围神经病变？

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已有研究证实加压手套/冰手套可显著减少周围神经病变的发生，且患者耐受性良好，可用于紫杉类药物相关周围神经病变的预防 ；（加压手套：临床研究中为两层比自己的手小一码的外科手套）。

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2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布的纳入16家临床试验机构的研究摘要亦证实穿戴冰手套/袜子治疗患者CIPN发生率显著降低。

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药物预防目前尚缺乏大型随机对照试验证据。

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如何治疗紫杉类药物相关周围神经病变？

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1级或2级周围神经病变一般无需调整剂量，3级或4级周围神经病变主要管理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。

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对于经紫杉醇注射液治疗发生重度周围神经病变的患者，建议所有后续疗程的剂量降低20%。

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对于经多西他赛治疗发生3/4级周围神经病变的患者，多西他赛的剂量应由100 mg/m2减至75 mg/m2或由75 mg/m2减至60 mg/m2。若患者在60 mg/m2剂量时仍出现重度周围神经病变，则应停止治疗。

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白蛋白紫杉醇260 mg/m2 3周方案治疗乳腺癌的剂量调整方法为 ：初次出现严重感觉神经病变，后续疗程减量至220 mg/m2 ；再次出现严重感觉神经病变，后续疗程减量至180 mg/m2。

白蛋白紫杉醇100 mg/m2单周方案治疗非小细胞肺癌和125 mg/m2单周方案治疗胰腺癌时，如患者出现重度周围神经病变，建议所有后续疗程的剂量降低25 mg/m2。

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感觉异常周围神经病可使用的药物包括：B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。

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神经病理性疼痛可使用的药物包括：三环类抗抑郁药（阿米替林）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）和钙通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林）。

如何做好紫杉类药物相关周围神经病变的教育和护理？

通过患者教育以减轻神经病变引起的继发性损伤。鼓励患者在接受治疗时，有任何手足麻木、刺痛症状及时向医生报告。周围神经病变会增加患者跌倒风险，应做好防跌倒教育和护理。

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