回眸2011年肾癌治疗进展（转）

回眸2011年肾癌治疗进展


中国医学科学院肿瘤医院王栋马建辉

      回顾2011 年在肾癌研究领域取得的成绩，将有助于我们在新的一年里继续深入研究，不断进步。
　　外科治疗进展
　　由于健康体检的普及和诊断水平的提高等原因，临床上无症状肾癌所占比例增高，甚至超过肾癌总数的60%，其中绝大多数都是早期肾癌，加上腹腔镜和达芬奇机器人手术技术的普及，外科手术模式已发生了巨大变化。传统开放根治性肾切除术不再是治愈肾癌的唯一术式，大量的临床实践已证明，早期肾癌患者选择保留肾单位手术后的5~10年无瘤生存率与选择根治性肾切除术者相同，且术后发生慢性肾脏功能损害的可能性减小。
      依据近十几年的临床研究结果，2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的《肾癌临床实践指南》V.1.2011版首次明确推荐将保留肾单位手术作为治疗T1a 和T1b期肾癌患者的首选治疗方案，不宜行肾部分切除或肿瘤位于肾中央部位的ⅠA期肾癌患者则首选根治性肾切除术，不适合于手术的ⅠA期肾癌患者可选择积极监测随访或能量消融治疗；临床分期为ⅠB期的肾癌患者首选保留肾单位手术或根治性肾切除术；保留肾单位手术和根治性肾切除术均可采用开放手术、腹腔镜手术或达芬奇机器人腹腔镜手术。因此而改变了NCCN 指南一直沿用的对临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肾癌患者首选外科手术切除的治疗方案。
　　靶向治疗进展
　　自2005 年12 月第一个治疗晚期肾癌的靶向药物索拉非尼上市以来，美国食品与药物监督管理局（FDA）已先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司、厄洛替尼7种靶向治疗药物作为一线或二线用药治疗晚期肾癌，且仍不断有新的靶向治疗药物进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
　　Tivozanib与阿西替尼（axitinib）均为血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，可选择性作用于VEGFR 1、2、3，属第二代血管靶向药物，相关细胞系及动物实验显示这些药物对VEGFR的选择性越高，生物学效用越强，而VEGFR 以外的作用相对较弱，因此均被作为肾癌新型靶向治疗药物进行研究，以期在增加抗肿瘤效应的同时，减少不良反应的发生。
　　2011 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了tivozanib 的Ⅱ期试验结果，Bhargava 等共纳入272 例局部进展及转移性肾癌患者，其中83%为透明细胞癌，73%的患者曾接受肾切除术。所有患者均首先给予tivozanib 1.5 mg/d，共16 周，然后将肿瘤体积缩小程度＜25%的患者随机分为两组，治疗组继续用tivozanib治疗12周，对照组则服用安慰剂。
　　结果表明，在总体研究人群中，tivozanib治疗的总有效率（ORR）为27%，中位无进展生存（PFS）期为11.8个月，其中接受过肾切除患者的ORR 为30%，中位PFS期为14.8 个月。在随机分组的患者中，tivozanib治疗组（58例）与安慰剂组（53例）PFS 期分别为12.1 个月和6.3 个月（P =0.003），tivozanib治疗组中最常见的毒副反应为高血压（50%）、发声困难（22%），而胃肠道反应、乏力、手足综合征发生的比例较低。一项旨在比较tivozanib与索拉非尼治疗晚期肾癌疗效的Ⅲ期临床试验（TiVo-1）正在进行中。
　　2011年ASCO年会上，研究者首次报告了阿西替尼二线治疗转移性肾癌的随机对照Ⅲ期临床试验（AXIS）的结果。该研究共纳入组织学类型为透明细胞癌的转移性肾癌患者723 例，患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0 或1，既往接受过舒尼替尼（54%）、贝伐珠单抗（8%）、替西罗莫司（3%）或细胞因子（35%）一线治疗。根据ECOG评分和既往治疗方案对患者进行分层，1:1随机给予阿西替尼（5 mg，每天两次，361例）或索拉非尼（400 mg，每天两次，362例）治疗，主要研究终点为PFS。
　　最终结果显示：阿西替尼组部分缓解（PR）率显著优于索拉非尼组（19%对9%）；阿西替尼组中位PFS期显著长于索拉非尼组（6.7 个月和4.7 个月，HR=0.665，95% CI为0.544~0.812，P ＜0.0001）；在既往接受过细胞因子和舒尼替尼治疗的患者中PFS获益的优势更为明显，分别为12.1个月对6.5个月（P ＜0.0001）和4.8个月对3.4个月（P =0.0107）；阿西替尼组常见（发生率大于30%）的毒副反应有腹泻、高血压、乏力、食欲减退、恶心和发声困难，而手足综合征、皮疹、脱发和贫血则在索拉非尼组患者中更多见。
　2011年ASCO大会上也报告了有关帕唑帕尼用于舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗失败后二线治疗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共入组44 例患者，治疗后客观有效率为20%，疾病控制率为77%，中位PFS 期为9.23个月。亚组分析显示，既往舒尼替尼治疗与贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS期分别为12.06个月与8.05个月，其结果值得进一步研究。
　　另外，正在研究的新药还包括肝细胞生长因子（HGF）/Met 信号通道抑制剂、疫苗、抗血管生成抑制剂和单克隆抗体。目前临床研究的焦点还包括抗血管生成的耐药机制、已获批药物和其他靶向药物间的联合应用、最佳的用药顺序和疗程等，相关的临床试验正在进行之中。截止2011年底，有关肾癌新辅助及辅助靶向治疗的价值尚无明确结论。
　　意大利罗马大学的Scilarra等对近年来在PUBMED数据库中检索到的关于肾癌新辅助靶向治疗的Ⅱ期临床研究进行了综述。分析结论认为，目前已发表的肾癌新辅助靶向治疗的试验从样本量和试验设计上均存在一定的缺陷，从循证医学角度来说，研究结果证据水平较低。Scilarra等认为，新辅助靶向治疗的目的是缩小肿瘤体积，降低临床分期，提高手术切除率，降低手术风险与并发症，并在此基础上提高患者生存。新辅助靶向治疗的指征应为：①必须行保留肾单位手术而需要缩小肿瘤体积；②缩短下腔静脉瘤栓的长度，以利于完整切除肿瘤；③肿瘤体积巨大，侵犯邻近脏器难以切除。
　　肾癌骨转移的治疗进展
　　基础研究显示，核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中发挥关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件的发生。因此，若能破坏RANK/RANKL/OPG信号传导系统，就可能阻止破骨细胞介导的骨组织破坏，地诺单抗（denosumab）就是基于该设想研发的新药。该药是采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2单克隆抗体，作用靶点是RANKL。
　2010 年11 月，美国FDA依据已经发表的三项随机对照Ⅲ期临床研究的结果，批准了denosumab 上市。这三项研究分别比较了地诺单抗与唑来膦酸治疗乳腺癌、伴骨转移的前列腺癌和伴骨转移的其他实体瘤或多发性骨髓瘤患者的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低骨相关事件（SRE）风险，显示出优效性的结果。即使在第3 项研究中，地诺单抗的作用与唑来膦酸相似，显示出非劣效性的结果。2011 年7 月欧洲药品管理局（EMEA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。
　　去年ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）。地诺单抗是针对新作用靶点的首种药物，相关研究的结果已显示出其优于BMA的效果。此外，该药还有可皮下给药及无需进行肾脏功能监测的优点。基于上述研究，NCCN 最新（2012版）肾癌指南在肾癌骨转移治疗中增加了RANK配体抑制剂的内容。
　　综上所述，2011年，我们可喜地看到全球在肾癌研究领域中的新进展，希望大家继续努力，争取获得更大进步。

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到国内的推广和应用又是个等待期，还有药的流通和定价。

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