阿西替尼全面解析

一、基本介绍
      阿西替尼是辉瑞研发的另一款肾癌分子靶向药，在国内品牌名称是英立达(INLYTA)或称阿西替尼。在肾癌靶向领域辉瑞算是在前列，公司之前推出的索坦目前已广泛应用于临床，也被医生用于多种肿瘤疾病。阿西替尼与索坦类似，也是一款多靶点的TKI靶向药，主要作用的靶点是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT，目前已被FDA,EMA(欧洲)，澳大利亚，CFDA(中国)等多国批准用于肾细胞癌，特别是化疗和其它靶向药失败的患者。
      阿西替尼于2012年1月27日在美国获FDA批准上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌( RCC)。2015年4月29日，辉瑞公司宣布，该公司的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿西替尼获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。

二、阿西替尼与多吉美、索坦、帕唑帕尼的大致比较


      从表中可以看出，阿西替尼的的靶点是最少的，但是对VEGFR1 2 3的抑制强度，都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的（IC50的数值越低代表抑制的强度越大）,说明阿西替尼对血管生成的抑制强度是很大的。那么，个人认为，根据由弱到强的原则，在转移初期，优先考虑使用索拉非尼，后期再循序渐进的。可是，也有病友提起，用阿西替尼的效果还不如索拉非尼。我估计，此类病友的VEGFR1 2 3的表达不高，可能只有一个+，血管生成依靠的是另外一些靶点，这些靶点阿西替尼并没有覆盖，反而是索拉非尼和舒尼替尼这些多靶点的药物效果会更好。所以，并没有说哪种药是最好的，只能说哪种药更适合你的病情。

三、阿西替尼其他研究结果分享
1、阿西替尼上市时，辉瑞公司将其定位于用于既往接受过TKI或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。研究和临床效果显示，阿昔替尼不仅可用于既往接受过一种系统治疗失败的aRCC患者，还显示阿昔替尼在一线治疗中具也有很好的临床疗效。

2、据2016ESMO大会报到，阿西替尼在转移性肾细胞癌mRCC中的停药后再治疗仍然有效。停药后再治疗定义为即中断阿昔替尼治疗≥2个月后再治疗，无论患者在此期间是否接受其他全身治疗（ST）。结论是：阿西替尼停药后再治疗是可行的，且安全性可接受。

3、与其他VEGF抑制剂一样，阿西替尼可以通过诱导自噬和抑制肿瘤相关的巨噬细胞激活增强免疫，被证明可显著影响初级免疫反应诱导中，抗原提呈细胞-树突状细胞的成熟；它不仅抑制血管生成而且改善抗原递呈潜能，继而支持抗肿瘤免疫的发展。

4、在几种TKI中，阿西替尼是安全性和疗效最为平衡的一个，加上免疫治疗安全性也普遍较好，因此阿西替尼现在很抢手，吸引了众多免疫药物与之联合：

lPD-1抗体Keytruda联合阿西替尼-控制率88%：研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者;具体的联合方案：阿西替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%；

l辉瑞和默克联合开发的PD-L1抑制剂avelumab联合阿西替尼在6例病人中ORR竟然达到惊人的100%。，看来基础研究的理论在早期临床研究中得到了证实。当然我们还需要更大样本的验证。

l受Keytruda联合阿西替尼的良好结果的启示，很多肾癌病人从经济角度出发，自发开始用BMS的PD-1单抗（Opdivo）联合阿西替尼，效果也很好（中国肿瘤病人总是身先士卒，率先于肿瘤研究开始“民间临床实验”）。

l鉴于阿西替尼联合免疫治疗方案耐受性更佳的特点，随着其他免疫制剂的开发和临床，阿西替尼与其他免疫制剂的联合临床实验会更多，会更精彩，CR可期！

四、阿西替尼的给药方案、剂量调整及注意事项：
剂量和药代数据
1、阿西最大服用剂量每天14mg，一天二次，每次7mg；
2、如果可以耐受，进一步至10 mg每天2次。
3、标准剂量每天10mg，一天二次，每次5mg；
4、最小有效剂量每天6mg，一天二次，每次3mg；
5、如果仍然无法耐受，还可以减量每天4mg，一天二次，每次2mg。
6、阿西替尼应与一杯水整片吞服，约间隔12小时给予阿西替尼剂量，有或无食物均可；
7、口服给药后，最大血药浓度在4小时内出现。平均绝对生物利用度在禁食状态为58%，在进食状态为54%。阿西替尼的半衰期为4.8-5.9小时，2-3天后到达稳定血药浓度，大约1.4倍第1天的最大血药浓度。阿西替尼与人血浆蛋白高度结合（大于99%）。


四、主要副作用副作用及处理
1.  高血压和高血压危象  对高血压(收缩压 >150 mmHg或舒张压>100 mmHg)，用标准抗高血压治疗处理高血压。推荐高血压药物：钙拮抗剂(CCBs)，主要是络活喜；血管紧张素II受体拮抗剂（ARAs），即沙坦类，如代文、替米沙坦、厄贝沙坦等；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ）即普利类，如依那普利、卡托普利等；
2.  动脉血栓事件  在临床试验中，曾报道动脉血栓事件，包括死亡。处在这些事件风险或有发生史患者应谨慎使用阿西替尼。尚未在前12个月内有动脉血栓栓塞事件患者中研究阿西替尼。  
3.  出血  在有未治疗脑转移或最近活动性胃肠道出血证据患者中未曾研究过阿西替尼和在这些患者中不应使用。如任何出血需要医药干预，暂时中断阿西替尼给药。  
4.  尿蛋白  对于尿蛋白试纸检测2 + 或更高的患者，应进行24 h 尿蛋白定量。如果尿蛋白大于3.5g/24 h，应停止阿西替尼的治疗并每周测定24 h 尿蛋白和肌酐清除率。当尿蛋白重新低于2g/24 h 时，可给予减量20% 的阿西替尼恢复治疗。
5.  甲状腺功能减退  用阿西替尼治疗开始前和自始至终定期监视甲状腺功能。治疗甲状腺低下症和甲状腺机能亢进症按照标准医疗实践保持甲状腺功能正常状态。
6.  伤口愈合并发症  尚未进行正式研究阿西替尼对伤口愈合的影响。预定手术前至少24小时停止用服用阿西替尼。手术后应根据适当伤口愈合的临床判断决定恢复阿西替尼治疗。  
7.  肝酶升高  用阿西替尼治疗开始前和自始至终定期监视 ALT，谷草转氨酶(AST)和胆红素。  
8.  肝受损  阿西替尼全身暴露较高。建议对有中度肝受损患者当给予阿西替尼时减低剂量。
9.  手足疼痛  用百多邦预防发炎，用百多邦还解决不了时，就在里面加头孢拉定胶囊的粉进去，一起涂在伤口，一般可以解决。
10.食欲不振胃口下降  一般靶向药吃久了，胃就寒了，可以用同仁堂的香砂养胃颗粒，按它的说明书吃！香砂养胃颗粒是治疗寒性的，热性不可以吃这个药！
11.心肌缺血  阿西替尼对心酶影响严重，尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)会明显升高超标；它引起的大多数副作用可能源于心肌缺血，导致血循环阻滞和远端肢末缺血；年轻患者服用时的副作用可能比年老患者服用时的副作用要轻，这可能与血管的弹性的差异有关。上述症状，服用辅酶Q10（能气朗或上海信宜）可改善。
12.肠胃不适腹泻  避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不吃冷的任何东西（包过水果），推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，每天吃一个或者两个煮熟的苹果（里面的子要去掉，听说是有毒的）；注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。当前面方法还解决不了时，就在饭前吃腹可安，或者固肠止泻丸。
13.补充腹泻出理建议  腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停）、胃可安等，同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。注：易蒙停的使用（有网友建议不吃这个药，会引起肠梗阻，实在没办法就停药，停到不腹泻的时候再吃）。易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。

谢谢整理~有用的资料。