这类肺癌患者耐药后别急着换药，继续用药仍有8个月获益！

作者：seacat

阿来替尼（商品名：安圣莎）是ALK阳性一线治疗常用靶向药。阿来替尼也会耐药，那么耐药后应该如何处置呢？是立刻更换药物还是可以继续用阿来替尼呢？西安交通大学第一附属医院姚煜教授团队开展的一项回顾性真实世界研究显示，一线或二线阿来替尼寡进展或中枢神经系统（CNS）进展后，继续阿来替尼单药或联合其他疗法跨线治疗（TBP），无进展生存期达8个月，使阿来替尼治疗的获益最大化。

耐药后继续阿来替尼为基础的联合治疗，无进展生存期达8个月

研究纳入ALK阳性IV期NSCLC患者，患者此前于一线或二线治疗中接受阿来替尼治疗并出现疾病寡进展或CNS进展，后续接受阿来替尼TBP直至疾病再次进展、出现不可耐受的安全性问题或死亡。有必要时患者可以在接受阿来替尼治疗的同时接受其他系统治疗方案或局部治疗。

研究于2019年~2022年期间总计纳入15例患者，4例患者在基线状态时存在脑转移；13例患者一线接受阿来替尼治疗后进展，2例患者二线接受阿来替尼治疗后进展；2例患者接受过化疗，3例患者曾使用过其他ALK-TKI。

入组患者的阿来替尼TBP方案包括10例联合放疗、1例联合射频消融、2例阿来替尼单药、1例联合贝伐珠单抗、1例联合化疗。

不同治疗方案的无进展生存期（PFS）详见下图：

图一不同TBP方案的PFS，纵坐标为患者编号，横坐标为PFS的时间，单位为月。黑色圆点代表疾病未进展，黑色方块代表疾病进展

Alectinib为阿来替尼  Bevacizumab为贝伐珠单抗 Chemotherapy为化疗

Radiation为放疗  RFA为射频消融

截止2023年5月最后一次随访，11例患者出现疾病进展（PD），包括2例患者死亡。15例患者的中位PFS为8个月，中位总生存期（OS）尚未达到。治疗期间，7例患者达到了部分缓解（PR），6例患者达到疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为46.7%。

图二 患者肿瘤缓解情况

安全性方面，阿来替尼TBP治疗期间的整体安全性良好，1例患者出现1级皮疹和1级ALT升高，还有1例患者出现2级胆红素升高，2例患者在症状对症支持下都获得好转，无需减少或中断阿来替尼的剂量。此外，1例患者因2级皮疹而减少剂量。在继续接受阿来替尼治疗的患者中，只有1例患者出现2级AST升高和SGOT升高，但在对症支持治疗后也得到改善，无需减少或中断剂量。

耐药后是换药还是继续阿来替尼要看具体病情

根据指南，当接受 ALK-TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者出现寡进展或中枢神经系统进展时，患者可以继续使用现有的 ALK-TKI 联合局部治疗或换用另一种 ALK-TKI。

那么应该继续现有TKI还是换药呢？

是否更换其他TKI取决于获得性耐药的机制，如耐药机制是ALK结构域内二次突变还是脱靶突变。

如果耐药是由ALK G1202R等突变引起，第三代TKI将成为主要治疗选择，中位PFS约为10个月。但如果耐药发生在激酶结构域之外，化疗被视为最佳选择，中位PFS约为3个月。有研究显示，患者产生耐药后换用其他下一代ALK-TKI，中位PFS可达3个月左右。这表明，在耐药病例中，不针对耐药机制，直接换用其他下一代 ALK-TKI 可能对延长疾病控制时间有一定益处，但并不多。

先前的研究表明，在对 TKI 产生耐药性的肺癌中，TKI 敏感的肿瘤细胞仍然存在，尤其是寡进展或仅CNS进展的患者，TKI敏感肿瘤细胞更多。因此局部处理进展的病灶并继续原有的TKI治疗仍会有获益。姚煜教授团队的研究也显示寡进展或CNS进展后继续阿来替尼的中位PFS仍达8个月，比直接换TKI的3个月PFS有一定优势，提示对于阿来替尼治疗后寡进展或CNS进展的患者，联合治疗基础上继续阿来替尼治疗仍有获益。

当然，联合治疗应根据具体的病情状况和耐药机制来制定。例如，如果孤立的脑转移病灶发生进展，由于血脑屏障的存在，通常首选放射治疗来控制脑转移病灶。

同样，在姚教授团队的研究中，共有75%（6/8）的CNS进展患者接受了头颅放射治疗，并且对治疗表现出积极的反应。其他局部病变的控制也可以依靠放射治疗。

当出现多发病灶进展或激酶结构域之外的耐药时，尽管是寡进展、中枢神经系统进展而不是全身进展，可能需要考虑化疗和抗血管生成治疗等全身治疗来控制所有病变。此外，值得在未来的研究中进一步探索，通过探索阿来替尼与放疗、化疗或抗血管生成药物的协同作用，确定最合适的治疗策略，从而做出准确的决策。

参考文献

1.Li Y, Hao Z, Ma Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(1): 152.